近日，依托我校生命科学与工程学院建设的陕西省缺血性心血管疾病重点实验室“动脉粥样硬化性心血管病转化研究团队”在脂质代谢相关细胞命运调控及代谢性疾病机制研究方面取得新进展。研究发现，细胞骨架蛋白MACF1是维持间充质干细胞成骨—成脂分化平衡的重要调控因子。糖皮质激素暴露可抑制MACF1表达，进而破坏细胞内囊泡运输，导致FGFRs膜定位和FGF/FGFR信号减弱，使间充质干细胞由成骨方向向成脂方向偏移（图1）。该发现揭示了“细胞内运输—受体定位—细胞命运”之间的新调控联系，为认识脂质积累及代谢异常相关疾病的发生机制提供了新的视角。

图1  MACF1调控间充质干细胞成脂分化的主要机制

长期糖皮质激素暴露可明显降低骨髓间充质干细胞中MACF1水平，并伴随成骨能力下降、成脂分化增强及脂质滴积累。进一步研究表明，MACF1并非单纯参与细胞骨架维持，而是作为细胞内运输网络的重要支架，促进Rab14/KIF16B复合体形成，并介导含FGFR的囊泡向细胞膜运输，抑制间充质干细胞成脂分化（图2）。当MACF1受到抑制时，Rab14/KIF16B介导的运输过程受损，FGFR在细胞内滞留，细胞膜表面的功能性FGFR减少，进而削弱FGF/FGFR信号，最终推动间充质干细胞向成脂方向偏移。

图2 MACF1可促进间充质干细胞成骨分化并抑制其成脂分化

在机制验证中，研究团队进一步发现，增强MACF1表达能够促进Rab14/KIF16B复合体形成，恢复FGFR膜定位，并减轻囊泡运输受阻所导致的间充质干细胞成脂分化和脂质积累。研究还开发了靶向Macf1启动子的small activating RNA（saRNA）saM3，通过激活内源性MACF1表达，改善糖皮质激素诱导的间充质干细胞命运失衡，并在动物实验中改善骨量及骨微结构（图3）。上述结果表明，MACF1-Rab14/KIF16B-FGFR囊泡运输轴是连接细胞内物质运输、受体信号和细胞代谢命运的重要调控环节。

脂质代谢异常是动脉粥样硬化及多种代谢性疾病的重要病理基础，细胞脂质积累和成脂分化也是代谢稳态失衡的重要细胞学表现。陕西省缺血性心血管疾病重点实验室“动脉粥样硬化性心血管病转化研究团队”长期围绕脂质代谢异常、脂质摄取与转运、血管壁细胞表型转换及代谢重编程开展研究。本研究聚焦间充质干细胞成脂分化及脂质积累，从细胞命运调控角度拓展了团队在脂质代谢和代谢性疾病机制研究方面的研究链条，也为进一步探讨代谢异常与心血管疾病之间的联系提供了新的研究基础。

该工作以“Dysregulation of the MACF1-Rab14/KIF16B-FGFR Vesicular Trafficking Axis Skews MSC Lineage Commitment in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis”为题，在线发表于国际交叉学科高水平期刊《Advanced Science》（中科院一区Top期刊，影响因子14.1）。文章以西安医学院生命科学与工程学院为第一通讯单位，第一作者为西安医学院生命科学与工程学院讲师苏佩红（陕西省科技新星），通讯作者为西安医学院生命科学与工程学院余琦教授、陈晓畅博士和西北工业大学骞爱荣教授。研究工作得到国家自然科学基金和西安医学院博士启动基金等项目资助。

论文信息：Dysregulation of the MACF1-Rab14/KIF16B-FGFR Vesicular Trafficking Axis Skews MSC Lineage Commitment in Glucocorticoid-Induced Osteoporosis. DOI: 10.1002/advs.77073。